教師基本信息
職稱：青年研究員
職務：研究組長（PI）
電子郵箱：shuo@fudan.edu.cn; lmys2356@live.cn
辦公地點：上海市楊浦區淞滬路2005號，万博英超狼队网官方网 C521
辦公電話：021-31246738
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研究方向
從單細胞動物發展到多細胞動物，是動物進化史上的一個飛躍。從多細胞動物開始，動物身體的各個部分為適應外界環境而逐漸分化為具有特定功能的器官。經典理論認為，各器官的功能受到內分泌係統和神經係統的調控。而近些年的研究發現，除了神經/激素調控之外，不同器官之間可通過代謝小分子和非激素類分泌性蛋白實現相互調控，這種調控機製被稱為信號的跨器官傳遞(Inter-organ communication networks, ICN)。ICN可以主動/被動響應多種病理變化，參與調控並維持機體器官正常生理功能和整體穩態。例如，ICN異常，與心髒瓣膜病、非酒精性脂肪肝、慢性腎炎等多種疾病的發生息息相關。因此，解析ICN，不僅可以增強我們對生命體器官間調控網絡的認知，更可以為介入治療係統性炎症風暴、神經損傷、肌無力等ICN相關疾病提供依據。特別的，ICN研究對模式動物多器官協同遺傳操作的可行性和便捷性提出了很高的要求。借助於果蠅的遺傳學操作優勢，課題組成功解析了：天然免疫通路“腸-肝”之間的時空傳遞機製；依賴於“外胚層-肌肉”跨器官信號的肌肉發育雙重調控網絡；炎性因子介導的“大腦-肌肉”信號軸。我們的研究為深入探索器官間調控網絡，建立維持多器官穩態的分子圖譜，闡發係統性炎症的治療策略，解析遺傳性肌肉疾病的致病機理等，提供了完善的理論支撐，並為今後工作提供了成熟的平台和研究策略。
一、解析天然免疫信號“腸-肝”傳遞的分子機製
腸道作為屏障係統，是機體抗擊感染的第一道防線。研究表明，在腸炎進展過程中，一方麵機體會直接響應感染，在腸道內激活局部免疫反應(Nature Microbiology, 2017)；同時，也會通過活性氧-一氧化氮(ROS-NO)通路，將感染信號經血細胞(對應人體巨噬細胞)傳遞給遠端的脂肪體(對應人體肝髒)，從而激活係統性免疫反應。這種由局部免疫係統評估病理或生理損傷，從而警示並調節係統性免疫應答的機製，對於機體的免疫穩態維持和健康具有重要的意義。對該通路的研究一直集中於上遊腸道內信號，而血細胞是如何接收並向下遊器官轉導信號，一直是一個懸而未決的問題。為了解答該問題，我們構建了果蠅天然免疫信號“腸-肝”傳遞模型，並證明了細菌感染和無菌腸炎，均可誘發天然免疫信號的“腸-肝”傳遞，這提示了該現象是一種普遍性的免疫機製。為了探索“腸-肝”傳遞的完整ICN通路，我們中采用血清質譜和代謝組學結合的策略，發現腸道局部免疫反應的激活，顯著促進了血細胞中糖醇醛縮酶(Aldose Reductase，AR)的表達水平。AR作為機體平衡糖類和糖醇類穩態的核心代謝通路的限速酶(多元醇通路)，其分泌至血清中後，即通過多元醇通路將血清中葡萄糖代謝為葡萄糖醇。隨後，血清中升高的糖醇信號，作為第二信使，促進肝髒中金屬蛋白酶Mmp2的表達和激活。激活性Mmp2則通過切割IMD通路受體PGRP-LC胞外結構域，最終啟動係統性免疫反應(圖1，通路①)。該研究從時間和空間上精確描述了天然免疫信號的“腸-肝”傳遞，並利用多種組學和遺傳學手段，確定了一條並從酶、代謝分子、作用分子到免疫通路受體的完整ICN通路(Cell Host&Microbe, 2019)。
該項研究不僅精細地描述了天然免疫通路“腸-肝”之間的時空傳遞過程，而且定位了多元醇通路的糖醇小分子可以作為自身的警示因子(DAMPs/ALARMINs)。多元醇通路作為糖代謝的一種分支，在細菌感染，丙肝或糖尿病病人中常伴隨慢性炎症的持續發生而上升。該研究表明，多元醇不僅調節炎性過程中糖代謝能量的產出，而且參與炎症反應中的信號傳遞，是免疫-代謝轉換的樞紐。該研究深入揭示了多元醇在天然免疫通路時空調節中的重要作用，為今後幹預係統性炎症提供了新視角和理論依據。
圖1 天然免疫信號的“腸道-肝髒”傳遞
二、解析病原對宿主ICN係統的反製機製
機體進化出了局部免疫-係統性免疫的ICN預警係統，相應的，病原也伴隨著進化出針對天然免疫ICN預警係統的反製機製。為了研究病原突破腸道等屏障係統後對宿主的影響，本人建立了基於多種病原的果蠅外傷性感染模型。利用該模型，綜合相應遺傳學手段，我們篩選並鑒定出一個重要的宿主保守因子Bub1，該分子可被人類病毒VSV (Vesicular Stomatitis Virus)，李斯特菌(Listeria monocytogenes)，以及果蠅病毒DCV (Drosophila C Virus)等所劫持(Journal of Virology, 2018)。進一步實驗證明，Bub1通過與AP-1-2組分相互作用，參與一般性的內吞過程，而VSV等病原正是通過借助該過程促進自身對宿主細胞的侵染，破壞巨噬細胞功能(圖1，通路②)。該研究表明，Bub1可以作為限製病原感染宿主的關鍵節點，為今後抗病毒藥物靶點的開發提供了重要的理論依據。該論文發表後，我們被Jove出版社約稿撰寫了關於果蠅病毒感染模型的方法性文章(Journal of Visualized Experiments, 2019)。近年來，隨著甲流、登革熱、寨卡以及新冠等病毒性傳染病的爆發，如何治療並防治病毒性傳染病，是我國社會亟需解決的重大問題。一方麵，昆蟲作為中間宿主，可介導登革熱、西尼羅河熱等多種流行病的傳播；另一方麵，果蠅作為模式動物，是研究寨卡病毒、流感病毒等傳染病的高效模型。果蠅作為傳統遺傳學模型，利用其豐富的遺傳學工具，其不僅能夠便捷的研究人類病毒/宿主相互作用，從而篩選相關治療靶點；也能夠研究蟲媒病毒的傳播防治，從而應用於傳染病防控。因而，本人的係列研究具有很強的現實和科學意義。未來本人也將進一步利用上述兩個係統，解決天然免疫信號跨器官傳遞與病毒感染的互作關係。
蚊子等昆蟲感染內共生菌Wolbachia可獲得強效的抗病毒能力，且該能力可通過母係傳播的方式傳遞給子代。利用這兩項生物學特性，World Mosquito Program在印度尼西亞、斐濟和厄瓜多爾等多大洲多國家釋放了超過百萬隻Wolbachia+蚊子，有效的阻斷了當地包括登革熱、寨卡和西尼羅河熱等蟲媒病毒的傳播，部分地區疫病感染率下降了超過80%。病毒能否突破Wolbachia的保護效應？是否會在選擇壓力下進化出超級病毒？因此，解析Wolbachia/宿主/病毒三者的共進化，對於評估WMP項目的安全性具有重要的現實意義。目前，我們建立了X病毒/Wolbachia/宿主的代紀進化體係，歡迎對該項目感興趣的同學加入(圖2)。
圖2 解析病毒/Wolbachia/宿主共進化
三、解析發育信號“外胚層-肌肉”傳遞的分子機製和調控網絡
信號跨器官傳遞(ICN)，不僅局限於免疫係統，其也參與調控其它生物學過程。例如，肌肉發育會依次經曆細胞的增值、分化以及形態發生。肌細胞的形態發生，即形成特定細胞形態的過程，是其構成正常組織結構，完成特定生理功能的必備步驟。目前對肌肉細胞增殖和分化的理論機製的闡述已經非常完善，但對肌肉細胞如何正確組織，並構成具有完備功能的肌肉係統的過程卻知之甚少。研究表明，肌肉的形態發生障礙，是多種遺傳性肌肉疾病的致病原因。因此，臨床上對研究肌肉的形態發生機製，提出了迫切的需求。果蠅胚胎期肌肉係統，在12小時內可以迅速完成從增殖、分化到形態發生的完整過程，並最終構成由30種形態各異的肌肉所組成的特定的精細結構，因而非常適用解答前述問題。借助於我們構建的完善的正向遺傳學篩選、特定肌肉標記、以及活體肌肉形態追蹤等手段，我們發現，肌肉係統的形成是一個受到外源信號和內源信號雙重調節的精細過程(圖3，通路③和④)。
我們的研究結果表明，在果蠅胚胎期，中胚層肌肉細胞中成纖維生長因子通路(Fibroblast Growth Factor，FGF)組分高度富集，並參與調控肌肉的形態發生。FGF通路受體Heatless和轉導分子Stumps缺陷型果蠅均呈現出了典型的肌肉形態發生障礙。而進一步的研究表明，中胚層內肌肉細胞的FGF通路，受到來源於外胚層(表皮/神經)分泌的配體Ths/Pyr的調控。Ths/Pyr通過與肌肉細胞FGF受體Heatless結合，調節下遊Pbl/Rho/Rac GTPases通路，從而最終影響細胞骨架以及細胞定向(圖3，通路③，Development, 2020)。該研究解析了發育信號“外胚層-肌肉”跨器官調控的分子基礎，並對先天性肌肉疾病的診斷和治療，提出了新的機製和思路。該研究被The Node轉載並報道，並獲得了2021年度美國遺傳學會Drosophila Image Award優秀獎。
在該研究的基礎上，我們發現，肌肉細胞的形態發生，不僅受到空間上的外源信號調控，也受到內源激酶的時間性調控(Nature Communications, 2022)。此研究表明，在胚胎發育早期，AurB通過激活包括Polo在內的有絲分裂相關蛋白，調控和促進肌肉細胞的增殖。隨著肌肉細胞增殖和分化的完成，該激酶在肌肉組織中選擇性沉默，肌肉細胞也進入終末分化狀態。AurB在仍然旺盛分裂的神經係統中則仍保持高表達狀態。緊接著，隨著肌肉細胞形態發生的開始，Bsd在肌肉內表達顯著上升，並在該組織內取代AurB的功能，特異性激活Polo，接管Tum/Pav/r-tubulin有絲分裂元件，從而在維持肌肉細胞終末分化狀態的前提下，調控細胞的形態發生和肌肉係統的構成(圖3，通路④)。整個過程在不同物種中高度保守：Bsd哺乳動物同源蛋白VRK3，在小鼠和人類中均可結合並磷酸化Polo同源蛋白Plk1；敲低VRK3或藥物抑製Plk1活性，均可造成肌肉形態發生的障礙；在Bsd突變果蠅背景下，回補其哺乳動物同源基因VRK3，則可有效的拯救表型。該研究的創新之處在於，指出了增殖/形態發生兩種完全不同的生物學過程，不僅由同一個元件所介導，且闡明了其核心為上遊調控性激酶的時空性和特異性表達。該研究展示了生命體是如何化繁為簡，利用有限的元件，高效的完成不同生命過程。更進一步，此研究總結了肌肉形態發生的內源性和外源性調控機製，提出轉錄因子Jumu同時調節heartless和bsd的表達(圖3 通路⑤)，從而將外源性信號和內源性信號納於同一個調控體係之下，完整的解釋了肌肉形態發生的生物學機製，並驗證了果蠅體係可以有效的研究高等動物肌肉形態發生的問題 (Developmental Biology, 2023)。
在此基礎上，通過與臨床醫生合作，我們成功構建了線狀體肌病(Nemaline Myopathy)的體內研究模型，並證明了果蠅/斑馬魚模型可以有效的預測人類TPM2蛋白突變的致病性，以及其所誘發的先天性線狀體肌病的嚴重程度(圖3 通路⑥)。該研究對於優生優育和產後手術幹預，提出堅實的理論和實驗基礎(JCI insight, 2022)。
作為運動係統的重要組成部分，骨骼相關疾病將是我們未來研究的重點領域。通過與西京醫院等骨科強勢醫院合作，利用全基因組測序，我們得到了大量相關潛在VUS(Variants of Uncertain Significance)，並據此建立了依賴於斑馬魚的scoliosis模型，從而精確解析特定遺傳突變的致病性。歡迎有興趣的同學參與該項研究。
圖3 肌肉發育的雙重調控網絡
四、解析神經炎症誘發的肌無力的分子機製
感染和神經退行性疾病，不僅能在中樞神經係統中誘發包括神經炎症在內的“腦”相關症狀，也能導致包括肌無力、肌肉疼痛和肌肉疲勞在內的“肌肉”相關症狀。傳統觀點認為，炎症因子可誘發神經元凋亡，從而影響神經係統對肌肉係統的控製。中樞神經係統是否存在不依賴於神經連接體(Connectome)的方式，直接調控肌肉功能，仍懸而未決。因此，我們通過建立三種研究模型(細菌性腦炎、病毒性腦炎、阿爾茨海默症)，係統性探究了神經炎症誘發肌肉疾病的分子機製。
研究表明，感染/神經退行性疾病均可導ROS在腦組織中的堆積，過量的ROS可誘導炎症因子IL-6 (Upd3)的表達。神經來源的IL-6 /Upd3可穿透血腦屏障，進入循環係統，從而激活肌肉JAK/STAT通路，最終影響肌肉中線粒體功能和肌肉表現(圖4 通路⑦)。
圖4 “大腦-肌肉”信號軸
我們的研究首次發現了中樞神經係統可不依賴於神經連接體，直接影響肌肉生理功能，並鑒定出Upd3/IL-6蛋白作為ICN分子，參與“大腦-肌肉”交流，從而為針對性開發統一藥物提供了理論基礎(圖4，通路⑦，Science Immunology, 2024)。未來，我們將進一步探索JAK/STAT通路影響線粒體功能的具體分子機製，歡迎有興趣的同學參與該項研究。
五、探索運動/阿爾茨海默症/肌肉互作
臨床證據顯示，運動對AD進程具有明顯的抑製作用，其機理可能是抑製腦中Aβ蛋白的積累、Tau蛋白的表達和神經糾纏節(Neurofibrillary tangles, NFT)的形成。較之於表型，肌肉跨器官調節大腦生理狀態的分子基礎，仍有待解析。
肌肉因子(Myokine)，即肌肉來源的分泌性蛋白，是一類重要的ICN分子。感染、脅迫以及損傷等多種刺激均可誘發肌肉生理狀態的變化，影響肌肉因子的表達譜和分泌譜。肌肉作為運動器官，其響應運動的肌肉因子，被稱為運動響應肌肉因子(Exercise Responsive Myokines, ERM)，具有尤為特殊的調控效能。近些年的研究表明，ERM作為ICN分子參與調節大腦生理狀態。例如，肌肉分泌的轉硒蛋白可以改善腦中海馬體損傷和衰老導致的認知障礙。運動所促進的Irisin生成和分泌，則可通過“肌肉-大腦”軸影響AD進程。鑒於其功能，這些ERM又被稱為神經保護性ERM(Neuro Protective ERM, NPERM)。NPERM在AD防治中具有突出的理論優勢。目前的研究痛點為，NPERM造成的副作用，例如Irisin對代謝的不良影響，製約了其臨床轉化應用。
綜上，研究運動保護作用的機製，深入探索ERM/AD的相互作用，模擬運動效應，認識不同器官之間的協同作用，進而尋找更為高效的神經保護性肌肉因子NPERM，針對普遍缺乏運動能力或者運動意願老年人，製定有效緩解和防治AD的臨床應用措施，具有重要的現實價值。本課題組將建立果蠅-斑馬魚-小鼠三級篩選體係，尋找新型NPERM，並通過積極與臨床醫生合作，尋求轉化應用(圖5)。
綜上所述，我們的研究，聚焦於信號跨器官傳遞(ICN)，解析並闡明了天然免疫信號的“腸-肝”傳遞機製，肌肉形態發生的雙重調控網絡，以及IL-6介導的“大腦-肌肉”調控路徑。同時，我們的研究不僅致力於解決基礎生物學問題，更積極結合社會迫切的現實需求，響應用科學知識切實服務社會的號召，著重推進遺傳學導向的轉化醫學。我們未來的研究將繼續聚焦於運動係統，揭示肌源性ICN對包括阿爾茨海默症以及病毒感染在內的多種疾病進程的影響，並開發相應幹預措施；建立快速有效的運動係統遺傳病預測、驗證動物模型，助力相應疾病的早期診斷和治療。
圖5 篩選AD效應性NPERM
個人簡介
2018年9月至2023年1月，在Washington University(WUSTL)與Aaron Johnson教授合作從事博士後研究。2023年2月入職万博英超狼队网官方网 ，研究方向主要集中於信號跨器官傳遞、肌肉形態發生以及運動係統遺傳病等領域，以第一作者/通訊作者身份在Cell Host&Microbe, Science Immunology, Nature Communications, Development, JCI insight等期刊發表多篇論文。實驗室目前主要關注於三個方向：第一，探索多器官互作網絡在整體穩態中的功能和機製；第二，篩選針對阿爾茨海默症的運動保護性因子；第三，建立運動係統相關遺傳病的動物模型。實驗室目前和清華大學醫學院，中國農業科學院哈爾濱獸醫研究所，空軍軍醫大學西京醫院，University of Florida School of Medicine，Washington University School of Medicine等單位建立了穩定的合作關係。實驗室目前有碩士生兩人、博士生三人以及博士後一人（獲得2023年度上海市超級博士後資助）。歡迎感興趣的同學加入。
招生專業：
細胞生物學、發育生物學
科研項目：
國家自然科學基金優秀青年基金(海外), 中共中央組織部/國家自然科學基金委, 2022
獲獎情況：
中國科學院研究生科技創新與社會實踐資助專項, 中國科學院, 2013.
Disease Models & Mechanisms Conference Travel Grant, The Company of Biologists Ltd, 2020.
2021 Drosophila Image Award, Drosophila Image Award Committee, sponsored by Genetics Society of America, 2021
上海市領軍人才(海外), 上海市政府, 2022
代表性論文和論著：
Infection and chronic disease activate a systemic brain-muscle signaling axis that regulates muscle function
Yang, S.#, Tian, M., Dai, Y., Wang, R., Yamada, S., Wang, Y., Feng, S., Chhangani, D, Ou, T., Li, W., Yang, Z., McAdow, J., Guo, X., Rincon-Limas. D., Yin, X., Tai, W., Cheng, G., and Johnson, A.
#Corresponding author
Science Immunology. In Press.
A transgenic method to measure mitotic exit in Drosophila embryos
Yamada, S., Johnson, A., and Yang, S.#
#Corresponding author
Methods in Molecular Biology. Accepted. Invited Book chapter.
An in vivo platform to identify pathogenic loci
Yamada, S., Ou, T., Nachadalingam, S., Yang, S.#, Johnson, A.#.
#Corresponding author
DOI: https://doi.org/10.1101/2023.11.01.565153
In Revise.
2023
The serine/threonine kinase Back seat driver prevents cell fusion to maintain cell identity
Yang, S., Johnson, A.
Developmental Biology. 2023 Mar 14; 495:35-41. [PMID: 36528051].
2022
A pathogenic mechanism associated with myopathies and structural birth defects involves TPM2 directed myogenesis
McAdow, J.*, Yang, S.*, Ou, T., Huang, G., Dobbs, M., Gurnett, C., Greenberg, M., Johnson, A.* co-first author.
JCI insight. 2022 May 17; 7(12):e152466. [PMID: 35579956].
Spatiotemporal expression of regulatory kinases directs the transition from mitotic growth to cellular morphogenesis in Drosophila
Yang, S., McAdow, J., Du, Y., Trigg, J., Taghert P., Johnson, A.
Nature Communications. 2022 Feb 9;13(1):772. [PMID: 35140224].
2020
FGF signals direct myotube guidance by regulating Rac activity
Yang, S., Week, A., Du Y., Valera, J, Jones, K., Johnson, A.
Development, 2020 Feb 7;147(3):dev183624. [PMID: 31932350].
2019
Sugar alcohols of polyol pathway serve as alarmins to mediate local-systemic innate immune communication in Drosophila
Yang, S., Zhao, Y., Yu, J., Fan, Z., Gong, S., Tang, H, L., Pan, L.
Cell Host & Microbe, 2019 Aug 14;26(2):240-251.e8. [PMID: 31350199].
Establishment of viral infection and analysis of host-virus interaction in Drosophila melanogaster
Yang, S., Zhao, Y., Yu, J., Fan, Z., Gong, S., Tang, H, L., Pan, L.
Journal of Visualized Experiments, 2019 Mar 14;(145). [PMID: 30933079].
2018
Bub1 facilitates virus entry through endocytosis in the model of Drosophila pathogenesis
Yang, S., Yu, J., Fan, Z., Gong, S., Tang, H, L., Pan, L.
Journal of Virology, 2018 Jul 5, 92(18), e00254-18. [PMID: 29976667].
Macrophage-derived IL-1 alpha promotes sterile inflammation in a mouse model of acetaminophen hepatotoxicity
Zhang, C., Feng, J., Du, J., Zhuo, Z., Yang, S., Zhang, W. Wang, W. Zhang, S. Iwakura, Y. Meng, G. Fu, Y. X. Hou, B. Tang, H.
Cellular & Molecular Immunology, 2018 Nov;15(11):973-982. [PMID: 28504245].
2017
Bap180/Baf180 is required to maintain homeostasis of intestinal innate immune response in Drosophila and mice
He, X., Yu, J., Wang, M., Cheng, Y., Han, Y., Yang, S., Shi, G., Sun, L., Fang, Y., Gong, S.T., Wang, Z., Fu, Y.X., Pan, L. & Tang, H.
Nature Microbiology, 2017 Apr 18;2:17056, [PMID: 28418397].
2013
Myotubularin-related protein 4 (MTMR4) attenuates BMP/Dpp signaling by dephosphorylation of Smad proteins
Yu, J., He, X., Chen, Y.G., Hao, Y., Yang, S., Wang, L., Pan, L. & Tang, H.
Journal of Biological Chemistry, 2013 Jan 4; 288(1): 79–88, [PMID: 23150675].