帕金森病是一種以多巴胺能神經元喪失和α-突觸核蛋白（α-synuclein）聚集為特征的神經係統疾病，但目前缺乏有效治療手段。万博英超狼队网官方网 /華山醫院李繼喜教授、中南大學湘雅醫院/南華大學張灼華教授合作在細胞程序性壞死調控帕金森病（PD）發生的機製方麵取得重要進展，發現MLKL缺失可以顯著緩解α-突觸核蛋白突變導致的帕金森病模型小鼠的神經炎症和運動障礙症狀。12月1日，研究論文以《MLKL deficiency alleviates neuroinflammation and motor deficits in the α-synuclein transgenic mouse model of Parkinson’s disease》為題在線發表在國際神經科學領域權威期刊《分子神經退行性疾病》（Molecular Neurodegeneration）（影響因子：15.1）雜誌上。
該研究通過構建MLKL基因敲除的SNCA A53T突變體小鼠模型（Tg-Mlkl-/-），評估了MLKL缺乏對帕金森病性狀進展的影響。結果發現，與經典的A53T轉基因PD模型小鼠相比，Tg-Mlkl-/-小鼠的運動症狀顯著改善，α-突觸核蛋白磷酸化程度明顯降低。MLKL缺乏通過抑製小膠質細胞和星形膠質細胞的活化來減輕酪氨酸羥化酶（TH）陽性神經元丟失，並減輕神經炎症。對Tg-Mlkl-/-小鼠的黑質區進行單細胞RNA-seq分析，揭示了獨特的細胞類型特異性轉錄組譜，包括下調表達前列腺素D合酶 （PTGDS），表明小膠質細胞減少和神經元死亡受阻。研究工作對於理解細胞死亡在PD中的作用機製以及探索靶向細胞死亡關鍵分子的治療研究具有重要意義。
李繼喜課題組長期從事細胞死亡和免疫應答研究，發現細胞死亡通路RIP1/RIP3以及IMD通路蛋白可以形成功能性澱粉樣 (Amyloid) 纖維複合物（Cell 2012; Immunity 2017），解析了壞死小體高分辨率三維結構(Cell 2018)，並篩選和鑒定到多個細胞死亡動態調控分子（Cell Death Differ 2021 & 2022）。
圖1. MLKL缺失緩解帕金森病模型小鼠的神經炎症和運動障礙症狀
万博英超狼队网官方网 留學生Lu Geng博士和高文青博士為論文共同第一作者，狗万外围充值 李繼喜教授和中南大學張灼華教授為論文共同通訊作者。研究工作得到了國家自然科學基金委和上海市科委優秀學術帶頭人項目的支持。
原文鏈接：
https://molecularneurodegeneration.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13024-023-00686-5