P2X受體是細胞外ATP激活的非選擇性陽離子通道，在神經係統、呼吸係統、免疫係統等係統中發揮重要功能。P2X受體由七種亞型P2X1-7組成，在大多數組織中以同源或異源三聚體的形式存在。其中P2X7受體會與巨噬細胞、小膠質細胞、單核細胞、淋巴細胞等結合並相互作用，是中樞神經係統疾病的有希望的治療靶點。P2X7的慢性激活是許多健康問題的關鍵，但由於對其抑製機製尚不清楚，目前一直缺乏有效的拮抗劑。
2023年11月17日，万博英超狼队网官方网 的服部素之團隊和中國藥科大學基礎醫學與臨床藥學學院的郭常潤團隊聯合在eLife雜誌在線發表題為Structural insights into the orthosteric inhibition of P2X receptors by non-ATP-analog antagonists的文章，利用單顆粒冷凍電子顯微鏡技術，解析了P2X7受體與其正構拮抗劑PPNDS與PPADS的複合物結構，結合電生理實驗，分析其作用機製，為P2X7亞型特異的藥物設計提供結構信息。
本研究發現兩種磷酸吡哆醛衍生物結合在P2X7受體胞外結構域的同一正構位點，並且該正構結合位點與ATP結合位點高度重疊。通過與之前報道的關閉結構和ATP結合的開放結構進行對比，發現拮抗劑的結合影響了左鰭結構域的向下運動，導致通道無法被激活，從而解釋了P2X7正構抑製的分子機製。此外，研究基於結構的突變設計確定了影響PPNDS敏感性的關鍵殘基，探究了該拮抗劑在不同亞型受體間的特異性。綜上，本研究證明了磷酸吡哆醛衍生物與P2X受體的結合模式，以及發現了磷酸吡哆醛衍生物的亞型特異性殘基，為設計更多有亞型特異性的磷酸吡哆醛衍生物提供了新的策略。
中國藥科大學基礎醫學與臨床藥學學院的郭常潤副研究員與万博英超狼队网官方网 的服部素之研究員為本文的共同通訊作者，万博英超狼队网官方网 的博士生盛丹琪與中國藥科大學基礎醫學與臨床藥學學院的嶽晨茜為本文共同第一作者。
圖 （A）P2X7與PPNDS/PPADS複合物結構 （B）P2X7受體正構抑製機製
原文鏈接：https://doi.org/10.7554/eLife.92829.1