生酮飲食（KD）是一種極低碳水化合物、高脂肪和適量蛋白質占比的特殊配方飲食。KD能夠在短期內降低體重和血糖水平，是肥胖管理中的一種飲食選擇。然而，KD抗肥胖和調控能量平衡的分子機製十分複雜，至今仍不明確。
2024年6月27日，万博英超狼队网官方网 洪尚宇研究團隊和鄭琰研究團隊聯合在Nature Metabolism期刊上發表了題為Ketogenic diet-induced bile acids protect against obesity through reduced calorie absorption的研究論文，揭示了生酮飲食通過誘導腸道微生物和特異性膽汁酸變化，減少腸道脂質吸收抵抗肥胖的分子機製。該研究發現腸道微生物依賴性的牛磺脫氧膽酸（TDCA）和牛磺熊去氧膽酸（TUDCA）是生酮飲食發揮抗肥胖作用的關鍵小分子代謝物，腸道碳酸酐酶1（Car1）是介導腸道脂質吸收的關鍵靶點。研究成果為肥胖及其並發症的治療提供了潛在的新靶點和候選藥物。
既往研究表明，腸道菌群和代謝物可能與KD誘導的代謝變化相關，但尚未確定能夠介導KD抗肥胖的單一腸道微生物或次級代謝產物。在這項研究中，研究人員首先對KD誘導的腸道微生物及其代謝物變化與介導的體重減輕之間是否存在因果關係進行了深入探究，運用廣譜靶向代謝組學檢測技術、鳥槍法宏基因組測序技術、腸道轉錄組測序技術並結合代謝物回補、抗生素幹預、微生物移植、BODIPY熒光探針標記等體內外實驗，發現受腸道微生物調控的特異性膽汁酸TDCA和TUDCA是KD發揮抗肥胖作用的關鍵小分子代謝物。機製上，KD通過降低編碼膽鹽水解酶（BSH）的腸道微生物豐度（如Lactobacillus murinus ASF361），導致TDCA和TUDCA的解偶聯減少和循環水平增加。TDCA和TUDCA進一步通過抑製腸道碳酸酐酶1（Car1）的表達，降低腸道對膳食脂質的吸收來減輕體重。
此外，研究人員在多種肥胖和糖尿病小鼠模型中對TDCA和TUDCA的抗肥胖效果和初步安全性進行了測試，結果表明口服TDCA和TUDCA能夠顯著降低肥胖和糖尿病小鼠的體重和空腹血糖水平，且無明顯副作用。進一步的，在自然人群觀察性研究和低碳水化合物生酮飲食幹預性研究中，研究人員也發現了類似的膽汁酸、腸道微生物BSH和代謝指標之間的關聯，並鑒定到19個與肥胖相關且廣泛存在的人體腸道微生物編碼的BSH基因，為其臨床應用奠定了理論基礎。
總的來說，本研究揭示了KD通過誘導腸道微生物和膽汁酸池變化，減少腸道脂質吸收抵抗肥胖的分子機製。這些發現不僅為我們理解KD的抗肥胖效應提供了新視角，也為肥胖及其並發症的治療提供了潛在的新靶點和候選藥物。
圖：KD通過腸道微生物依賴性TDCA和TUDCA抗肥胖的分子機製示意圖
万博英超狼队网官方网 洪尚宇研究員和鄭琰研究員為共同通訊作者。万博英超狼队网官方网 博士生李瀟（現為狗万外围充值 人類表型組研究院博士後）、碩士生楊潔和博士生周小鋒為本文的共同第一作者。此外，該研究得到了狗万外围充值 金力校長、唐惠儒教授、孫亮研究員和中國科學院上海營養與健康研究所林旭研究員、李亦學研究員等人的支持與幫助。
文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s42255-024-01072-1