近日，狗万外围充值 魯伯塤課題組針對神經退行性病變亨廷頓病的研究取得重要突破，發現了變異HTT蛋白積累的正反饋機製，對亨廷頓病 （Huntington’s Disease，HD）疾病機製的理解提供了全新視角。此外，研究揭示了mHTT蛋白調控的激酶基因MAPK11及HIPK3，為HD疾病治療提供了潛在新藥靶。相關研究成果以《抑製MAPK11或HIPK3降低亨廷頓舞蹈病模型中的突變型亨廷頓蛋白水平》（Suppression of MAPK11 or HIPK3 Reduces Mutant Huntingtin Levels in Huntington’s Disease Models）為題發表在《細胞研究》（Cell Research）上。該研究為神經退行性病變亨廷頓病的藥物研發提供兩個重要靶點，並可能推廣至類似疾病。
神經退行性疾病引起中樞神經係統特定神經元不正常死亡萎縮，導致神經功能嚴重缺陷，認知或運動功能障礙，是最重要的神經疾病之一。目前此類疾病尚沒有可以改變疾病進程的根本性治療方法。是神經退行性疾病中最主要的單基因遺傳病。由於其遺傳圖景清晰，是此類疾病重要的模式疾病。遺傳學證據表明，HD主要由突變基因HTT所表達的突變HTT蛋白的神經毒性所導致，因此HTT蛋白如何調控以及如何降低HTT蛋白水平至關重要，並且可能為疾病治療提供重要藥靶。
魯伯塤實驗室在兩株獨立的亨廷頓病人成纖維細胞中，通過高通量遺傳學篩選檢測了2600多個潛在的藥靶基因對HTT蛋白水平的影響，並進行了針對細胞存活的對照篩選，發現了19個HTT蛋白水平的潛在調控基因。魯伯塤課題組進一步在人類幹細胞分化的亨廷頓病神經元進行了進一步篩選，檢測變異HTT水平與神經元的存活，發現兩者存在明顯的負相關，係統性地證明了通過調控基因降低HTT蛋白水平可以增加神經元存活。其中，敲減11個HTT的調控基因在此神經元模型中也可以顯著降低變異HTT水平並增加神經元存活。課題組選定這11個與HTT調控相關的基因進行深入研究。
魯伯塤課題組驗證了這11個基因中的兩個激酶基因，MAPK11和HIPK3。兩者在病人腦部神經元均有明顯表達。敲減MAPK11或者HIPK3均能在各種亨廷頓病細胞模型（即HTT突變型細胞，HD細胞）及動物模型中顯著降低HTT水平。有趣的是，這兩個激酶隻在HD細胞中才對HTT蛋白有調控作用，而在野生型細胞中沒有發現這個現象。進一步實驗證實MAPK11和HIPK3對HTT蛋白的調控依賴於變異HTT蛋白的存在，這是因為變異HTT蛋白會激活MAPK11和HIPK3，這樣形成了正反饋循環，加速了疾病蛋白的積累，並由此參與了疾病的發生發展。研究進一步發現激酶MAPK11和HIPK3調控變異HTT蛋白水平的機製。 MAPK11通過調控HTT mRNA的穩定性調控HTT蛋白水平，而HIPK3則通過磷酸化其底物DAXX調控自噬水平而影響HTT蛋白的降解。魯伯塤課題組進一步檢測了MAPK11和HIPK3作為亨廷頓病藥靶的潛在可能性。MAPK11及HIPK3對HTT的調控均依賴於其各自激酶活性，而MAPK11和HIPK3的抑製劑在亨廷頓神經細胞模型中均能顯著降低HTT蛋白水平，為靶向MAPK11或HIPK3的亨廷頓病的藥物研發提供了分子水平實驗驗證。
圖1: 蛋白激酶MAPK11和HIPK3正反饋調控變異HTT水平的模式圖
本研究還在基因敲入的亨廷頓病小鼠在體模型中對MAPK11及HIPK3進行了驗證。敲除MAPK11或HIPK3均能顯著降低HTT蛋白水平與聚集，但敲除MAPK11起作用相對較早。小鼠行為學實驗則證明敲除MAPK11可以有效挽救/緩解亨廷頓病小鼠的疾病引起的運動能力障礙，為靶向MAPK11提供了在體證據。
魯伯塤研究員多年來潛心致力於亨廷頓疾病發生發展機製研究，已在Nature Neuroscience、Nature Chemical Biology、eLife等著名期刊上發表論文多篇。
博士生於夢、博士後付玉華及博士生梁益堅為論文第一作者，狗万外围充值 是文章的第一單位及唯一通訊單位，魯伯塤研究員為本論文唯一通訊作者。該項研究獲得國家自然科學基金重大研究計劃培育項目及優青項目支持。