2017年10月17日，我院李繼喜實驗室在天然免疫NF-kB信號通路研究方麵取得重要進展，合作研究論文以《肽聚糖感知受體引起IMD高聚成功能性澱粉樣蛋白來啟動果蠅NF-kB信號通路》（Peptidoglycan-Sensing Receptors Trigger the Formation of Functional Amyloids of the Adaptor Protein Imd to Initiate Drosophila NF-kB Signaling）為題發表在國際著名-cell子刊《免疫學》 (Immunity，IF=22.8) 雜誌上。同期還刊發了重要點評文章。
昆蟲和魚類的天然免疫應答依賴於Toll和IMD兩類通路來激活NF-kB信號轉導，從而應對細菌細胞壁肽聚糖（PGN）的刺激。Toll通路主要介導真菌和多數革蘭氏陽性菌的免疫刺激，相關研究已經獲得了2011年諾貝爾生理學或醫學獎。革蘭氏陰性菌以及芽孢杆菌通常激活IMD通路。與哺乳動物TNF受體（TNFR）信號通路相對應，果蠅IMD蛋白的上遊模式識別受體為PGRP-LC 和PGRP-LE，下遊信號分子包括dFADD、Dredd（caspase homolog）、dTAK1、dIKK 複合物和NF-kB 前體Relish。NF-kB 轉錄因子Relish激活後進入細胞核，表達一係列抗菌肽。李繼喜教授前期發現哺乳動物TNF引起細胞程序性壞死過程中RIP1/RIP3複合物形成功能性澱粉樣纖維，通過信號放大平台，引起細胞壞死（Li et al 2012，Cell）。多數澱粉樣纖維與神經退行性疾病，如阿爾茨海默症、帕金森病、肌萎縮性側索硬化症（ALS）相關，而新發現的功能性澱粉樣蛋白則多與天然免疫應答相關。
IMD信號轉導通過功能性澱粉樣蛋白來發揮作用
李繼喜課題組與美國麻省大學醫學院、哈佛大學醫學院團隊合作通過X-ray粉末衍射，負染電子顯微鏡和染色結合實驗等方法發現，PGRP-LC和PGRP-LE的RHIM結構域在體內、體外均形成澱粉樣纖維；這些蛋白纖維的結構性質與神經退行性疾病相關蛋白（如Abeta）是一致的。PGRP-LC和PGRP-LE通過RHIM相互作用引起IMD高聚；但當加入澱粉樣蛋白特異結合試劑ThT時，IMD信號轉導和澱粉樣蛋白的形成均受到抑製。研究進一步發現NF-kB激活表達的PIRK蛋白抑製IMD高聚成纖維，因此PIRK可作為動物體內介導RHIM結構域澱粉樣蛋白形成的內源性抑製分子。本文的結果及前述研究表明，在天然免疫應答中，澱粉樣蛋白纖維的形成可能是信號轉導的一種常見調節機製，最終可介導不同的細胞命運（細胞死亡、NF-kB轉錄激活）；同時該研究構建了免疫應答與神經退行性疾病之間的聯係，將有助於我們進一步理解神經退行性疾病的發生機製。
碩士生申彥芳和博士後黃靜參與部分研究工作，李繼喜教授與麻省大學Neal Silverman教授、哈佛大學醫學院Hao Wu教授為本文的共同通訊作者。李繼喜課題組主要從事病原體-宿主天然免疫應答相關蛋白質複合物的結構基礎與分子機製研究；前不久剛在美國科學院院刊上發表細菌感染引起炎性壞死的重要進展（Kuang et al 2017， PNAS）。本研究項目得到了科技部、國家自然科學基金委和上海市教委的資助。
論文鏈接：http://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(17)30422-3
同期Immunity雜誌上的點評preview鏈接：
http://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(17)30432-6