林鑫華教授團隊在蛋白糖Heparan sulfate與內質網相關蛋白EMC3參與調控小鼠肺早期發育的分子機製研究方麵取得係列重要進展，先後於2017年8月31日在《科學公共圖書館·遺傳學》（Public Library of Science, PLoS Genetics）雜誌以及10月30日在《臨床研究雜誌》（The Journal of Clinical Investigation）雜誌上發表研究論文，後者還作為當期雜誌的亮點論文（highlight）。
肺是人體進行氣體交換的重要器官。從早期胚胎發育中肺芽形成開始，人體中肺經曆了一係列形態變化，一直延續至出生後才逐漸發育完善。小鼠是研究肺發育的重要模式生物。近年來，林鑫華課題組以小鼠作為主要研究對象，對肺的早期發育開展了係統的研究工作。
肺的發育缺陷會導致先天性或產後的呼吸係統疾病。哺乳動物肺從肺芽發育至完整的樹枝狀結構經曆了由諸多因素參與調控的複雜的發育過程。目前已知多種形成素信號在上皮細胞和間質中的相互作用引導了哺乳動物中肺的形態發育，但對於細胞表麵與胞外基質分子對形成素信號的調控作用仍然知之甚少。Heparan Sulfate Glycosaminoglycans（簡稱HS-GAG）廣泛分布於細胞表麵與胞外基質中，並被推測可能參與介導FGF信號轉導。
課題組前期工作發現，在小鼠上皮中條件性敲除參與合成HS的糖基轉移酶基因Ext1會導致肺分支膨大與分支數目減少，同時伴有間充質發育缺陷。進一步研究發現，FGF10在Ext1缺陷型小鼠的肺部的表達範圍和表達量都有明顯增加，同時，抑製FGF10表達的SHH信號減弱。課題組在缺陷型小鼠的肺中恢複SHH信號的活性，發現SHH信號的恢複拯救了肺分支頂端膨大的異常表型並削弱了FGF信號。值得注意的是，缺失Ext1並未影響肺上皮中SHH的表達量與其蛋白的穩定性，SHH信號減弱是由於生物活性形式的SHH蛋白在Ext1缺陷的上皮細胞與周圍野生型間充質細胞中均有明顯降低。該研究明確了上皮HS在維持SHH信號活性中具有至關重要的作用，並由此參與決定肺發育過程中上皮-間充質的相互作用，為研究許多肺部疾病（如癌症、纖維化和慢性阻塞性肺病）的發病機製提供了重要的參考信息。
圖1：上皮HS調控肺分支發育的模式圖。
在正常的肺分支發育過程中，上皮細胞產生的SHH傳遞信號至間充質細胞以調控Fgf10的表達模式。在小鼠的肺上皮細胞中條件性敲除HS的合成酶基因Ext1使得生物活性形式的SHH在上皮細胞與間充質細胞中的表達均顯著降低，並由此導致相關受體細胞中信號活性減弱，Fgf10表達失控，最終導致了分支尖端膨大與分支數目減少。
該工作於2017年8月31日發表在Plos Genetics雜誌上，林鑫華教授作為通訊作者，課題組博士生何驊、黃梅娜為第一作者。該項研究得到了國家自然科學基金委與中國科學院的戰略重點研究項目的資助（文章鏈接）。
胎兒出生後，對於出生時呼吸的適應有賴於肺表麵活性物質的合成。肺表麵活性物質是一種脂質-蛋白複合體，能夠降低氣液界麵的肺泡表麵張力，防止氣體交換期間發生肺塌陷。
林鑫華課題組通過與美國辛辛那提兒童醫院傑弗裏•惠賽特（Jeffery Whitsett）教授課題組合作研究，證明編碼內質網膜複合體（endoplasmic reticulum membrane complex，EMC）一個亞基的基因Emc3 / Tmem111在肺表麵活性物質合成和維持出生時正常的肺功能中發揮著重要作用。合作研究發現，在胚胎肺上皮細胞中條件性敲除Emc3破壞了表麵活性物質的脂質和蛋白質的合成與包裝，損傷了板層小體的形成，引發了II型肺泡細胞中的未折疊蛋白效應（unfolded protein response，UPR）。進一步研究顯示，EMC3在表麵活性蛋白SP-B、SP-C及磷脂轉運蛋白ABCA3的加工和運輸中發揮著至關重要的作用。結合轉錄組、脂質組學和蛋白質組學分析，明確了EMC3作為內質網複合體的關鍵亞基，在II型肺泡細胞中參與調控出生時肺功能所必需的表麵活性物質相關的脂質和蛋白質合成。研究結果支持EMC3與EMC複合體在以下過程中的關鍵作用：1)出生時表麵活性物質中關鍵蛋白質的折疊和穩定；2)內質網中的未折疊蛋白效應；3)通過II型肺泡細胞調控脂質生成。該研究明確了EMC3作為內質網膜複合體重要元件參與調控肺表麵活性物質相關的蛋白與脂質的合成，對於維持產後正常呼吸具有至關重要的作用。
該工作於2017年10月30日發表在《臨床研究雜誌》（The Journal of Clinical Investigation雜誌上，並作為本期雜誌的highlight。林鑫華教授與傑弗裏•惠賽特（Jeffery Whitsett）教授作為共同通訊，該項研究得到了國家自然科學基金委與美國國立衛生研究院基金的資助（文章鏈接）。
圖2：EMC3調控表麵活性物質生物合成的模式圖。
該模型建立在轉錄組測序分析與蛋白質組學分析的基礎上。條件性敲除Emc3破壞了AT2細胞中表麵活性物質的正常合成，而Emc3缺失引起的呼吸衰竭可能通過直接和間接的過程反映了EMC3對表麵活性物質合成的複合作用。
先天性肺發育不良會導致新生兒中很多呼吸係統相關的先天疾病的發生。林鑫華教授團隊先後兩項關於肺早期發育的研究為闡明出生前肺的早期發育提供了重要的參考, 對於進一步預防與治療新生兒呼吸係統疾病具有十分重要的意義。