肌肉再生是一個涉及多個步驟的複雜生理學過程，該過程主要依賴於肌肉中的成體幹細胞——肌肉幹細胞（Muscle stem cells，MuSCs）。骨骼肌損傷後的再生過程受一係列轉錄因子和輔助因子的精密調控，協調控製MuSCs的激活、增殖、分化等相關基因的表達1-2。然而這些轉錄因子與轉錄輔因子如何協同調控肌肉再生，目前還尚不清楚。
2024年4月30日，狗万外围充值 王綱教授團隊在Cell Reports雜誌在線發表了題為The Mediator Med23 controls a transcriptional switch for muscle stem cell proliferation and differentiation in muscle regeneration的研究論文。該研究通過小鼠體內外實驗，發現Med23亞基缺失會使肌肉幹細胞MuSCs增殖減緩並表現出預分化，從而導致肌肉再生能力減弱。
轉錄中介體（Mediator）作為最重要的轉錄輔因子之一，是位於轉錄因子和轉錄機器RNA聚合酶II之間的橋梁分子。Mediator的不同亞基能夠與特定的轉錄因子結合，進而參與特定的生物學過程，如細胞分化、能量代謝等3。該團隊之前的研究發現，Med23缺失會促進C2C12成肌細胞係的分化4，但Med23在體內MuSCs中是否有類似的作用，目前還不清楚。
為此，作者首先分析了不同狀態下MuSCs中Med23的表達模式。發現Med23在靜息態的MuSCs中低表達，而在激活和增殖期的MuSCs中高表達，之後Med23表達水平隨著細胞分化又逐漸降低，上述結果表明Med23可能在MuSCs增殖期發揮功能。
為了進一步探究Med23在MuSCs中的功能，作者構建了MuSCs中條件性敲除Med23的小鼠模型，並利用心髒毒素（CTX）注射構建了小鼠肌肉損傷修複模型。通過該模型，作者發現Med23缺失會導致小鼠損傷後再生的肌肉質量減少，肌纖維橫截麵積和直徑也減小，表明Med23缺失會導致小鼠肌肉再生能力減弱。作者進一步通過肌纖維和肌肉幹細胞體外培養實驗發現，Med23缺失並不影響MuSCs的維持和激活，但能夠減弱了MuSCs的增殖速度並促進其提前分化，從而使肌肉再生減緩。
接下來，為了探究Med23缺失影響MuSCs增殖和分化的分子機製，作者對MuSCs進行RNA-seq分析，結果顯示Med23缺失導致很多細胞周期相關基因表達下調，而肌肉細胞分化相關基因表達上調。通過進一步的生物信息學分析和分子實驗，作者發現Med23缺失可以抑製TCF靶向的MuSCs增殖相關基因表達，而促進MRTF靶向的成肌分化相關基因表達。與此相一致的是，ChIP等實驗結果表明Med23缺失減弱了ELK1和SRF在增殖基因啟動子的結合，促進了MRTF-A和SRF在分化基因啟動子的結合，從而抑製了MuSCs增殖並促進其分化。
總的來說，這項研究揭示了MED23亞基可以作為肌肉幹細胞增殖和分化的分子開關，在MuSCs介導的肌肉再生中發揮重要功能，為進一步理解肌肉再生生物學的分子機製提供了有價值的見解。
狗万外围充值 王綱課題組方熠博士為該論文的第一作者，王綱教授為通訊作者。同時，該工作得到了狗万外围充值 餘巍教授的大力支持。
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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124724005059?via%3Dihub