神經退行性疾病是一種異質性疾病，會使大腦的結構或功能喪失，導致認知或運動能力的下降。神經免疫在神經退行性疾病中發揮著核心作用，但目前仍然缺乏神經退行性疾病中外周免疫細胞、神經元、小膠質細胞和星形膠質細胞之間直接聯係的重要證據。而且，中樞神經係統和外周免疫細胞相互作用的分子機製仍大多未知。
2023年8月18日，狗万外围充值 侯憲玉研究團隊在National Science Review雜誌發表了題為 “A Neuron-Immune Circuit Regulates Neurodegeneration in the Hindbrain and Spinal cord of Arf1-Ablated Mice” 的研究論文。該研究以神經元中敲除Arf1誘導的神經退行小鼠為模型，解析了激活的小膠質細胞招募並激活腦膜中的γδ T細胞，γδ T細胞分泌IFN-γ進一步激活小膠質細胞-A1星形膠質細胞C3-神經元C3aR神經毒性通路，並在神經退行病人的樣本中進行了驗證。
作者首先發現在小鼠後腦和脊髓神經元中特定敲除ARF1基因會通過釋放過氧化脂質和ATP，激活小膠質細胞中的NLRP3炎症小體-IL-1β以及反應性星形膠質細胞。作者檢測了IFN-γ缺失背景下Arf1敲除小鼠（Arf1-/- IFN-γ-/-）的表型，發現與 ARF1敲除小鼠（Arf1-/-）相關的行為學異常、突觸缺失、軸突脫髓鞘和軸突變性在 IFN-γ 缺失後幾乎完全受到抑製，並且在 Arf1 敲除小鼠中，A1型反應性星形膠質細胞和補體 C3 顯著增加。隨後作者檢測到趨化因子CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL20, CCL22, CXCL10和IL-1β被招募並激活腦膜中的γδ T細胞，分泌出進入腦實質的IFN-γ，進而激活小膠質細胞。作者進一步構建出C3缺失背景下Arf1敲除小鼠（Arf1-/-C3-/-）缺陷小鼠，發現C3缺失顯著抑製了Arf1敲除小鼠的部分神經退行表型，包括部分行為學異常，星形膠質細胞活化和髓鞘形成相關蛋白的減少。同時，作者也進一步探究了星形膠質細胞分泌的C3蛋白的神經元毒性以及神經元中的C3a受體（C3aR1）的表達。團隊還通過體外實驗證明C3-C3aR1 通路介導 Arf1 敲除小鼠中激活的 A1 星形膠質細胞的神經毒性功能，激活的星形膠質細胞促進神經元死亡（圖一）。 最後，作者還證明 Arf1 缺失誘導的神經免疫 IFN-γ 神經膠質增生途徑存在於人類 ND 尤其是在 ALS 和 MS 中。
圖一： 敲除 ARF1導致神經退行的神經-免疫環路
本研究將神經退行疾病與免疫反應連接起來，有望為神經退行治療提供新策略。侯憲玉教授在美國國家癌症研究所的前博士後王國昊博士和万博英超狼队网官方网 的21級博士生金姝含為共同第一作者。侯憲玉教授和王月桐青年副研究員為共同通訊作者，万博英超狼队网官方网 為通訊作者單位。
原文鏈接：https://doi.org/10.1093/nsr/nwad222